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Nature子刊:阻断PD-L1蛋白合成显著抑制致命肝癌生长


来源:    作者:    时间:2019/1/18 9:35:35

与其在免疫检查点蛋白产生后对它们的功能进行抑制,我们能否一开始就抑制这些蛋白的生成?

本文转载自“药明康德”。

日前,加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员在《Nature Medicine》上发表的一项重磅研究表明,使用遗传学方法或者一种在研药物抑制PD-L1蛋白的合成,在肝癌的小鼠模型中不但延缓了肿瘤的生长,而且成功阻断了肿瘤逃避免疫反应的能力。这项研究可能为治疗肝癌带来新的药物开发策略。








肝细胞癌是世界上导致癌症死亡的第二大原因,每年有接近60万人因此去世。一旦癌症转移到其它器官,肝癌患者的5年生存率显著下降,目前没有什么靶向疗法能够缓解肿瘤的扩散。




癌症免疫疗法是癌症治疗领域的重大突破,这些疗法利用机体的免疫系统来杀伤肿瘤细胞。免疫疗法的一个关键是很多肿瘤通过表达免疫检查点蛋白来逃避免疫系统的攻击。例如,侵袭性很强的肝癌细胞能够表达PD-L1免疫检查点蛋白,它与免疫细胞上的PD-1受体相结合,能够抑制免疫反应。




免疫检查点抑制剂可以通过阻断免疫检查点蛋白的作用,让免疫系统重新识别肿瘤细胞并且对它们进攻。著名的Keytruda和Tecentriq都能够阻断PD-L1/PD-1信号通路。然而,这些疗法对转移性肝癌的疗效并不令人满意。UCSF学者们的想法是:与其在免疫检查点蛋白产生后对它们的功能进行抑制,我们能否一开始就抑制这些蛋白的生成?




UCSF的David Ruggero教授的课题组发现,一类侵袭性非常高的肝癌类型能够加快蛋白转译的过程,从而提高细胞生成PD-L1蛋白的水平,让它们更好地逃避免疫系统的攻击。为了抑制蛋白的转译过程,研究人员使用了由位于圣地亚哥的eFFECTOR Therapeutics公司开发的eFT508,这是一种能够抑制核糖体与RNA结合的小分子药物。他们发现,eFT508能够将肿瘤细胞的PD-L1蛋白水平减半,并且显著提高携带这种肿瘤的小鼠的生存率。








目前,eFT508正在临床2期试验中接受检验,治疗去势抵抗性前列腺癌和对PD-1/PD-L1疗法反应不佳的实体瘤患者。eFFECTOR公司也与默沙东(MSD)公司达成合作,将进行2期临床试验,检测eFT508与Keytruda联用,治疗转移性三阴性乳腺癌患者的疗效。




我们期待这款在研新药早日上市,为癌症免疫疗法的武器库中再添利器。




参考资料:


[1] Drug Hobbles Deadly Liver Cancer by Stifling Protein Production. Retrieved January 16, 2019,

[2] Xu et al., (2019). Translation control of the immune checkpoint in cancer and its therapeutic targeting. Nature Medicine, 


[3] eFFECTOR Therapeutics Announces Clinical Collaboration with Merck to Conduct a Phase 2 Combination Trial to Evaluate eFFECTOR's Tomivosertib (eFT508) with KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Metastatic Triple Negative Breast Cancer. Retrieved January 16, 2019,