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《Cell》:PD-1靶点的境外战场-肿瘤外泌体与免疫治疗


来源:    作者:    时间:2019/4/11 9:33:41
导读

近年来,免疫检查点抑制剂已经成为一种革命性癌症免疫治疗方法,然而该疗法只对10-30%患者有效果。为了探索背后的机理,来自旧金山加州大学RobertBlelloch的研究团队发现了一个颠覆当前癌症免疫治疗理论的答案,并发表在2019年4月4日Cell上。




Robert Blelloch认为免疫细胞在淋巴系统已经受到来自肿瘤细胞外泌体的免疫抑制。淋巴系统是免疫细胞激活的场所,肿瘤细胞分泌的外泌体可进入淋巴系统或从血液循环进入淋巴结。如果肿瘤细胞分泌的外泌体带有免疫抑制蛋白PD-L1,就可以使免疫细胞失活,并进一步阻止免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞。


对于该研究,作者提出了4个观点:

  1. 外泌体PD-L1能够抑制引流淋巴结中T细胞的活性;

  2. 外泌体的PD-L1对PD-L1抑制剂具有抵抗作用。

Robert Blelloch团队首先注意到一个奇怪的现象,该现象表明PD-L1呈递的标准模型可能是有瑕疵的。与其他研究人员的结果一致,他们也发现了抵抗性肿瘤细胞表达低水平的PD-L1蛋白。但是当他们研究PD-L1 mRNA时,发现了一个矛盾的现象:肿瘤细胞中PD-L1 mRNA的含量远大于检测到的PD-L1蛋白的含量。


在恶性组织中,PD-L1蛋白通过表达在肿瘤细胞表面而不被免疫细胞攻击,从而发挥“隐身衣”的功能。一些成功的免疫疗法通过封闭PD-L1或免疫细胞上的PD-1发挥作用。当PD-L1和PD-1之间的相互作用被阻断,肿瘤细胞面对抗肿瘤免疫反应时就失去了隐身能力。


为了证明外泌体PD-L1导致免疫逃逸,研究人员构建了一个对免疫检查点抑制剂抵抗的鼠胰腺癌模型。他们分别将抵抗性肿瘤细胞和CRISPR基因编辑(敲除两个外泌体相关基因)的肿瘤细胞注射小鼠体内,发现尽管基因编辑和未编辑的肿瘤细胞均表达PD-L1,但阻断PD-L1后只有不能分泌外泌体的肿瘤细胞可被免疫系统识别和杀伤。


为了弄明白外泌体PD-L1如何干扰免疫系统,研究员检查了接种CRISPR编辑和未编辑肿瘤细胞小鼠的淋巴结,接种经过编辑的肿瘤细胞的小鼠淋巴结中免疫细胞数量和活性均更高。


由于目前没有药物能够作用于外泌体PD-L1,因此理解外泌体PD-L1的生物学机理,是开发新的治疗方法的第一步。


参考文献:

DOI: 10.1016/j.cell.2019.02.016(转化医学网)